Selon les prévisions disponibles des offices statistiques, la population de la Grande Région atteindra son maximum avant l'année 2040 et diminuera lentement par la suite. En 2050, la région maintiendra encore son niveau actuel de 11,8 millions d'habitants, mais elle tombera à 11,6 millions d'ici 2060. 

La structure de la population de la Grande Région est susceptible de continuer à se modifier sensiblement. Les projections démographiques à l'horizon 2050 montrent un vieillissement progressif de la population : outre une baisse constante de la tranche d'âge des moins de 20 ans (-7,1%), la population active âgée de 20 à 64 ans connaîtra une baisse tout aussi importante (-6,2%). Ainsi, d'ici 2050, environ 421 700 personnes ne devraient plus être disponibles sur le marché de l'emploi de la Grande Région. En revanche, la tranche d'âge des plus de 80 ans augmentera d'environ 538 270 personnes. Le nombre de personnes âgées de plus de 65 ans s'élèvera ainsi à environ 3,2 millions en 2050, contre environ 2,5 millions en 2024.

En l'état actuel des projections, trois des six composantes de la Grande Région devraient voir leur population diminuer, légèrement en Rhénanie-Palatinat (-2,2%), mais de manière particulièrement marquée en Lorraine (-14%) et en Sarre (-12%). A l'autre bout de l'échelle, on trouve le Grand-Duché de Luxembourg : on y prévoit toujours une croissance considérable (+48,2% d'ici 2060), qui ne permettrait toutefois pas non plus d'atteindre une population totale d'un million de personnes à cette date. La population du Luxembourg reste donc l'une des plus fortes croissances de l'Union européenne. Le recul prévu de 531 340 habitants en Lorraine, en Sarre et en Rhénanie-Palatinat sera compensé par une augmentation de 405 685 personnes au Luxembourg et en Wallonie (y compris la Communauté Germanophone) d'ici 2060.

Evolution positive en Wallonie et dans la Communauté Germanophone de Belgique : en Wallonie, la population continuera d'augmenter jusqu'en 2050 avec environ 95 000 habitants supplémentaires pour atteindre près de 3,8 millions (de +2,6 % par rapport à 2024) et restera ainsi à la deuxième place des régions les plus peuplées de la Grande Région. La Communauté germanophone de Belgique devrait voir sa population augmenter de 4,1 % en 2050 pour atteindre plus de 83 000 habitants, et même près de 84 000 habitants en 2060, ce qui représenterait une hausse de 5,2 % par rapport à 2024.

La Rhénanie-Palatinat, qui peut encore maintenir son statu quo jusqu'en 2050, devra, comme prévu depuis longtemps, se préparer à une baisse de sa population jusqu'en 2060 (-2,2% 2024-2060, soit 77.200 personnes). En 2060, le Land allemand comptera encore 4 082 700 habitants et conservera ainsi son statut de composante la plus peuplée de la Grande Région.

Poursuite de la baisse démographique en Sarre : contrairement aux évolutions décrites ci-dessus, la forte baisse démographique annoncée depuis longtemps en Sarre va se poursuivre : d'ici 2060, le petit Land se réduira de -118 800 à 868 900 habitants, soit une baisse de -12,0%.

Les prévisions pour la Lorraine tombent nettement dans le négatif : les prévisions actuelles pour la Lorraine ne sont plus positives comme auparavant : dans les prèsque 40 années à venir, les prévisions actuelles annoncent un net recul de la population (-321.100 personnes, soit -14,0%). En 2060, la Lorraine ne compterait par conséquent que 1,9 million d'habitants.